第05版:纪实

屠呦呦:铸就青蒿素抗疟传奇

屠呦呦

她是中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,因创造性地发现、提取了抗疟药物青蒿素,问鼎2016年度国家科学技术奖最高荣誉,成为有史以来,获此殊荣的第一位女性科学家。她是屠呦呦。

青蒿素问世40多年来,已经挽救了数百万人的生命。

临危受命

1969年年初,刚过38岁的屠呦呦已经在卫生部中医研究院(现中国中医科学院)中药研究所工作了近14年。她是中华人民共和国成立后国家培养的第一代大学生,1955年毕业于北京大学医学院药学系,同年到中药研究所工作,后脱产两年半参加卫生部委托中医研究院举办的“西医学习中医班”。她的职称,当时还只是实习研究员,但兼具中西医背景的她,已步入了中药所研究的第二梯队。

同年1月21日,屠呦呦了解到一个全国性大协作项目——“523”任务。她的科研人生就此迎来转折。

“523”任务,是一个援外战备紧急军工项目,也是一项巨大的秘密科研工程,涵盖了疟疾防控的所有领域。在20世纪60年代的东南亚战场上,疟原虫已经对奎宁类药物产生了抗性。能否抵抗疟疾,甚至成了越南战场上美越双方的“胜负手”。中国在20世纪60年代初和70年代初,也曾大范围暴发疟疾,全国发病人数在1000万到2000万之间。

抗疟药的研发,是在和疟原虫夺命的速度赛跑。

中医研究院加入这场全国性协作时,已经成为文化大革命的重灾区,许多经验丰富的老专家已经“靠边站”。中医科学院中药所原所长姜廷良说,他们将抗疟药研发的重任委以屠呦呦,主要是因为她具有扎实的中西医知识和被同事公认的科研能力水平。

人们常说,好奇心是科学家研究的第一驱动力。但在当时的历史背景下,支撑屠呦呦坚持下来的,是“责任”和“担当”。屠呦呦常说,国家培养了她,她也得为国家做些事情。

191次实验

从1969年接到代号为“523”的国家任务至今,已有半个世纪。年近九旬的老人,说起往昔,轻描淡写。

“1971年10月4日,青蒿乙醚中性提取物,即标号191#的样品……鼠疟药效评价显示抑制率达到100%。同年12月到次年1月的猴疟实验,也得到了抑制率100%的结果。青蒿乙醚中性提取物抗疟药效的突破,是发现青蒿素的关键。”屠呦呦说。

关键性突破之前,是漫长的寻药,是屡败屡战的“试错”。

接手任务后,屠呦呦翻阅古籍,寻找方药,拜访老中医,对能获得的中药信息,逐字逐句地抄录。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余内服、外用方药的基础上,课题组编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。屠呦呦说:“正是这些信息的收集和解析,铸就了青蒿素发现的基础。这也是中药新药研究有别于一般植物药研发的地方。”

到1971年9月初,课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个,但结果令人失望。

屡屡受挫,课题组面临困境。“我也怀疑自己的路子到底对不对。但我不想放弃。”屠呦呦回忆说。

重新埋下头去,看医书!从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……终于,葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载跳了出来,给黑暗中摸索的课题组一抹亮光——“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

为什么古人用“绞汁”?是不是加热会破坏青蒿里的有效成分?屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“那时药厂都停工了,只能用土办法。我们把青蒿买来先泡,然后把叶子包起来用乙醚泡,直到第191次实验,才真正发现了有效成分。”屠呦呦说。

实验过程繁复而冗长。1971年10月4日,191号青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果出炉——对疟原虫的抑制率达到了100%。

1972年3月8日,屠呦呦作为中医研究院疟疾防治小组的代表,在全国“523”办公室主持的南京中医中药专业组会议上作了报告。她报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果。

土法上马

“讲了以后,‘523’办公室就下令,你们做的药比较好,今年必须到海南临床去看一看效果到底如何。可以说,“文革”期间所有的工作都停了,药厂也都停了,根本没有谁能配合你的工作。因此,我们当时只能用土法。”屠呦呦说。

课题组“土法上马”,用7个大水缸取代实验室的常规提取容器。中药所又增派人员,开始大量提取青蒿乙醚提取物,以进行临床前的毒性试验和制备临床观察用药。

乙醚等有机溶媒对身体有害。当时设备简陋,没有通风系统,也没有实验防护。科研人员除了头晕眼胀,还出现鼻子出血、皮肤过敏等症状。屠呦呦患上了中毒性肝炎。屠呦呦老伴李廷钊记得,那段时间,妻子脑子里只有青蒿素,整天不着家,泡在实验室,回家满身都是酒精味。

困难依然有。在个别动物的病理切片中,研究人员发现了药物的疑似毒副作用。药理人员坚持,药物的毒理、毒性情况还未完全明确,上临床还不够条件。

“疟疾这种传染病有季节性。我当时心里很着急,实在不想错过当年的临床观察季节,否则就要再等一年。”屠呦呦说。1972年7月,屠呦呦等3名科研人员住进了北京东直门医院,当起了人体试毒的首批“小白鼠”。之后,科研团队又在中药所内补充5例增大剂量的人体试服,受试者情况良好,未出现明显毒副作用。

带着青蒿的乙醚中性提取物,屠呦呦等人前往海南昌江地区进行临床验证。结果显示,该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果,尤其是对11例间日疟患者,有效率达100%。

良药诞生

临床验证结果良好。下一步,就是要尽快找到青蒿乙醚中性提取物的有效成分,弄清楚这到底是什么化合物。

据中药所有关研究人员回忆,由于当时对青蒿的了解不太多,无论对有效成分的部位还是提取工作都处于摸索阶段。研究人员对提取工作都提出了相应意见。屠呦呦课题组的倪慕云设计了有效提取物色谱柱分离的前处理,但未能分离到单体。组员钟裕蓉在倪慕云的色谱柱前处理基础上,于1972年11月8日,改用硅胶柱分离,用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脱,最先得到含量大的方形结晶,编号为“结晶Ⅰ”;随后洗脱出来的是针形结晶,编号为“结晶Ⅱ”,这种结晶含量很少;再后来得到的另一种针形结晶,编号为“结晶Ⅲ”。12月初,经鼠疟试验证明,“结晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。11月8日,也成为课题组认定的青蒿素诞生之日。

其实,在漫长的抗疟狙击战中,全国多家科研机构一直协同作战。1978年,在扬州召开青蒿素鉴定会时,主要研究单位就列了6家,主要协作单位有39家,参加鉴定会的人员有100多人。这些单位用青蒿制剂和青蒿素制剂进行了6500余例临床验证。

新一代抗疟药物最终诞生。1986年,青蒿素类抗疟药获得卫生部实施新药审批办法以来的第一个新药证书。

屠呦呦的工作并没有止步于发现青蒿素。1973年,她的工作重点转向了青蒿素的化学研究。经构效关系研究,明确青蒿素结构中的过氧基团是抗疟活性基团,部分双氢青蒿素羟基衍生物的鼠疟效价也有所提高。双氢青蒿素及其片剂的开发研究工作,是屠呦呦及其课题组对中国乃至世界做出的又一重要贡献。

在青蒿素问世和推广以前,全世界每年约有4亿人次感染疟疾。青蒿素类抗疟药,成为疟疾肆虐地区的救命药。如今,以青蒿素类药物为主的联合疗法,已是世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。

大奖砸来

2011年,屠呦呦荣获拉斯克奖临床医学奖。

北京时间2011年9月24日凌晨,在拉斯克奖颁奖典礼上,屠呦呦接过了奖杯。她说:“这是中医中药走向世界的一项荣誉。它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。”

无可否认,青蒿素类抗疟药是集体主义的结晶,也是自主创新的杰作。拉斯克奖,看重的是谁为科研成果做出决定性贡献。评委会认为,青蒿素这一高效抗疟药的发现,归因于屠呦呦及其团队的“洞察力、视野和顽强信念”。

有学者撰文表示,这是中国人第一次获得如此重量级的奖项,注定将载入中国科技史册。

4年后,又一个重量级奖项来了。

2015年10月5日17点40左右,刚一下飞机,国家中医药管理局科技司司长曹洪欣就发现自己的手机被打爆了。大家都在说,屠呦呦得了诺贝尔生理学或医学奖。18点,消息得到证实。

屠呦呦是从电视上知道的。这样的大奖突然砸过来,无数眼光投向这位此前一直低调的药学家。

屠呦呦在她86岁生日时,向北京大学教育基金会捐资100万元,设立“北京大学屠呦呦医药人才奖励基金”。

这部分钱来自屠呦呦的诺奖奖金,奖金约合300万人民币。她捐了100万给中医科学院,捐了100万给母校北京大学。

2017年1月9日,屠呦呦又获得一项大奖——国家最高科学技术奖。

“屠老师不太关注奖项。她最常说的是,想让青蒿素物尽其用。”屠呦呦的助手、中药研究所研究员杨岚说。屠呦呦更希望奖项能激励更多年轻人去做创新性工作。

抛掉光环

屠呦呦觉得,她的工作还没有做完。有媒体记者在诺贝尔奖得主的新闻发布会上问屠呦呦,诺贝尔奖会给她的科研带来什么改变。屠呦呦直言,她关心的是青蒿素耐药性的问题。至于得奖之后会怎样,她不太感兴趣。

屠呦呦不会说“场面话”,总是直来直去。“她是那种跟年轻人拍桌子,也跟老人拍桌子的性格。”曹洪欣说。每次开会,屠呦呦从不说什么“这好”“那好”,而是一针见血指出问题。比如,曹洪欣在中医科学院任职期间,屠呦呦就向她要求,能不能多给点资金,以让团队深入进行青蒿素适应症的研究。“执着,对青蒿素特别执着。她这辈子就做青蒿素,一说青蒿素眼睛就亮。”曹洪欣说。

屠呦呦思虑着青蒿素的未来。她严肃地指出,这些年来,没有很好地组织进一步研究,一直到现在,青蒿素的抗疟机理也没有弄清楚。“研究一个新药,只有把机理搞清楚了,才能充分发挥它的作用。”屠呦呦说。

“抛掉奖项的光环,回归本真,科研的目的,就是解决问题;医学科研的目的,就是缓解人们的病痛。当年的研究,不是为了得奖,也不会有人想到得奖。”屠呦呦说。

来源:新华网

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